ペプチドとICK構造のジスルフィド結合環化

原則の紹介

システイン間のジスルフィド結合環化は、S – S結合を介して2つのCys残基をリンクして、閉ループを形成します。阻害剤システィンノット（ICK）ペプチドは、「シスチンノット」を形成する3つのジスルフィド結合を特徴とするこのような環状ペプチドのクラスです。具体的には、2つのジスルフィド（およびその介在するバックボーンセグメント）がリングを形成し、3番目のジスルフィドがこのリングを通り抜けて、インターロックされたトポロジを作成します。 ICKファミリーには、多数のペプチドとその周期化されたホモログ（シクロチド）が含まれており、多様な生物活性を示し、新しい薬物または生物農薬を設計するための足場として機能します。

安定性メカニズム

上記の概略図は、3つのジスルフィド結合（黄色）がシスチンノットを形成するシクロチド構造（Kalata B1）を示しています。このインターロックされたトポロジーは、しっかりと包装された疎水性コアを作成し、熱、極端なpH、およびタンパク質分解に非常に耐性があるICKペプチドをレンダリングします。たとえば、クモ毒毒素HV1a（ICKペプチド）は、75度、pH 1、および強いプロテアーゼの存在下ではほとんど無傷のままです。その安定性は、ジスルフィドが減少すると劇的に低下します。言い換えれば、ICKの折り畳みは、これらのペプチドの熱、化学、およびタンパク質の安定性を大幅に向上させます。

アプリケーション

ICKペプチドには、治療と農業に有望な用途があります。多くのマメ科植物由来のICKペプチド（例：Aglycin、Vglycin、Iglycinなどの大豆レギンシュリン変異体など）は、グルコース低下効果を示します。農業では、ICKペプチドは強力なバイオインセクチドとして機能します。たとえば、PA1Bは、経口摂取により、穀物ゾウムシや蚊に非常に毒性があります。シクロチドおよびその他のICKペプチドも、広範な抗菌薬および抗がん剤活性を示し、新規の抗感染性および抗がん剤としての可能性を示唆しています。

代表的なICKペプチド

PA1B（エンドウアルブミン1サブユニットB）：エンドウ豆の種子から3つのジスルフィド（ICK fold）を含む37-AAペプチド。それは経口活性のある殺虫剤毒素であり、昆虫腸V-ATPaseを結合することにより、穀物のゾウムシや蚊に対して非常に強力です。

アグリシン：大豆からの37-AA、6-Cysペプチド（3つのジスルフィド）。 「レギンシュリン」としても知られているアグリシンは、インスリン活性を模倣しています。経口アグリシンは、インスリンシグナル伝達を促進することにより糖尿病モデルの血糖値を低下させ、胃および腸のプロテアーゼによる消化に抵抗します。

vglycin：大豆/エンドウに由来するアグリシンに非常に類似したICKペプチド。同様のインスリン様効果を示し、インスリン受容体シグナル伝達とグルコース耐性を改善します。

Iglycin、Dglycin：レギンシュリンファミリーの大豆からの他のPA1B様ペプチド。また、インスリン模倣の生物活性を示し、グルコース代謝を調節し、セルを保護します。

-astratideAM1：薬用植物からの6-CYSシスチンが豊富なペプチドAstragalus membranaceus、PA1Bにシーケンスアイデンティティが高い。 AM1は殺虫剤（SF9細胞に対する細胞毒性）であり、マウス膵臓細胞のインスリン分泌を著しく減少させ、グルコース恒常性におけるその役割を示しています。

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ジスルフィドが豊富な環状ペプチドは、化学、酵素、または熱攻撃に対する例外的な安定性により、ペプチドベースの治療薬の発生に大きな関心をもたらしました。非常に高い純度収量を持つペプチド上の単一、二重、複数のジスルフィドブリッジを日常的に合成します。

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