抗体薬物複合体（ADC）の分野は近年目覚ましい成長を遂げており、がん標的治療に有望なアプローチを提供しています。 ADC は、モノクローナル抗体の特異性と小分子薬の強力な細胞毒性を組み合わせ、全身毒性を最小限に抑えながら、がん細胞への治療薬の正確な送達を可能にします。ペプチドリンカーは、抗体をペイロードに接続し、コンジュゲートの薬物動態、安定性、有効性に影響を与えるため、ADC 設計において重要な役割を果たします。 ADC の特性に大きな影響を与える可能性がある重要な要素の 1 つは、ペプチド リンカーの電荷です。このブログ投稿では、ADC の特性に対するペプチド リンカーの電荷の影響を調査し、ADC 用のペプチド リンカーの大手サプライヤーである当社が研究者による ADC 設計の最適化をどのように支援できるかについて説明します。
ADC のペプチドリンカーを理解する
ペプチドリンカーは、ADC 内の抗体と細胞傷害性ペイロードを接続するために使用される短いアミノ酸配列です。それらは循環中で安定であるが、標的部位で切断可能であるように設計されており、がん細胞内のペイロードの放出を可能にします。ペプチドリンカーの選択は、コンジュゲートの薬物動態、安定性、有効性に影響を与えるため、ADC の性能に大きな影響を与える可能性があります。
ADC で一般的に使用されるペプチド リンカーには、切断可能なリンカーと切断不可能なリンカーを含むいくつかの種類があります。切断可能なリンカーは、特定の酵素によって、または低 pH や高い還元電位などの特定の生理学的条件下で切断されるように設計されており、がん細胞内のペイロードの放出を可能にします。一方、非切断性リンカーは循環全体を通じて無傷のままであり、抗体が内部移行してがん細胞によって分解された場合にのみ放出されます。
ADC 特性に対するペプチドリンカー電荷の影響
ペプチドリンカーの電荷は、溶解度、安定性、薬物動態、有効性などの ADC の特性に大きな影響を与える可能性があります。以下に、ペプチドリンカーの電荷が ADC 特性に影響を与える主な方法をいくつか示します。
溶解性
ペプチドリンカーの電荷は、水溶液中の ADC の溶解性に影響を与える可能性があります。正に帯電したリンカーは、溶液中の負に帯電した分子と相互作用することによって ADC の溶解度を高めることができますが、負に帯電したリンカーは、正に帯電した分子と相互作用することによって ADC の溶解度を低下させることができます。溶解度が低いと凝集、沈殿、生物学的利用能の低下が生じる可能性があるため、これは ADC の配合と送達に重要な影響を与える可能性があります。
安定性
ペプチドリンカーの電荷も、循環中の ADC の安定性に影響を与える可能性があります。正に帯電したリンカーは、アルブミンや他の血漿タンパク質などの血液中の負に帯電した分子と相互作用することで ADC の安定性を高めることができ、ADC を分解やクリアランスから保護できます。一方、負に帯電したリンカーは、血液中のカルシウムイオンやその他のカチオンなどの正に帯電した分子と相互作用することにより、ADC の安定性を低下させ、凝集や沈殿を引き起こす可能性があります。
薬物動態
ペプチドリンカーの電荷は、半減期、クリアランス、組織分布などの ADC の薬物動態にも影響を与える可能性があります。正に帯電したリンカーは、循環からのクリアランスを減らすことで ADC の半減期を延長できますが、負に帯電したリンカーは、循環からのクリアランスを増やすことで ADC の半減期を短縮できます。これは、ADC の有効性と安全性だけでなく、ADC の投与とスケジュールにも重要な影響を与える可能性があります。
効能
ペプチドリンカーの電荷も、がん細胞を標的にしてペイロードを送達する能力など、ADC の有効性に影響を与える可能性があります。正に帯電したリンカーは、負に帯電したがん細胞への結合を強化することによって ADC の有効性を高めることができますが、負に帯電したリンカーは、正に帯電したがん細胞への結合を減少させることによって ADC の有効性を低下させることができます。これは、ペプチドリンカーの選択と ADC の設計、さらにその臨床成績に重要な影響を与える可能性があります。
異なる電荷を持つペプチドリンカーの例
ADC 特性に対するペプチド リンカーの電荷の影響を説明するために、さまざまな電荷を持つペプチド リンカーの例をいくつか見てみましょう。
正に帯電したリンカー
正に帯電したペプチドリンカーの一例は次のとおりです。アルキン-Val-Cyt-PAB-OH。このリンカーには正に帯電したアルキン基が含まれており、水溶液中での ADC の溶解性と安定性を高めることができます。また、切断可能な Val-Cit-PAB スペーサーも含まれており、多くのがん細胞で過剰発現しているプロテアーゼであるカテプシン B によって切断され、がん細胞内のペイロードの放出が可能になります。
負に帯電したリンカー
負に帯電したペプチドリンカーの一例は次のとおりです。DBCO-PEG4-酸。このリンカーには負に帯電した酸基が含まれており、水溶液中での ADC の溶解性と安定性が低下する可能性があります。また、非切断性の DBCO-PEG4 スペーサーも含まれており、循環を通じて無傷のままであり、抗体が内部移行して癌細胞によって分解された場合にのみ放出されます。
ニュートラルリンカー
中性ペプチドリンカーの一例は次のとおりです。アセティ-ライン-ヴァル-シット-シット-MIGHT。このリンカーには中性アセチレン基が含まれており、水溶液中での ADC の溶解性と安定性に与える影響は最小限に抑えられます。また、切断可能な Val-Cit-PABC スペーサーも含まれており、カテプシン B によって切断され、がん細胞内のペイロードの放出が可能になります。
当社がどのようにお手伝いできるか
ADC用ペプチドリンカーのリーディングサプライヤーとして、当社は研究者の多様なニーズを満たすために、異なる電荷、長さ、構造を備えた幅広いペプチドリンカーを提供しています。当社のペプチドリンカーは、高品質の材料と最先端の技術を使用して合成されており、その純度、安定性、再現性が保証されています。また、研究者が特定の要件に合わせてペプチド リンカーを設計および合成できるよう、カスタム合成サービスも提供しています。
当社では、ペプチドリンカーに加えて、抗体、ペイロード、結合試薬、分析サービスなど、ADC 研究をサポートするさまざまな製品やサービスも提供しています。経験豊富な科学者と技術サポート スタッフからなる当社のチームは、研究者が ADC 設計を最適化し、研究目標を達成できるよう、専門的なアドバイスと支援を提供します。
当社の ADC 用ペプチドリンカーまたはその他の製品やサービスについて詳しく知りたい場合は、当社までお問い合わせいただき、相談の予約を入れてください。私たちは、ADC 研究分野を前進させ、がんやその他の疾患に対する革新的な治療法を開発するために皆様と協力できることを楽しみにしています。
参考文献
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