抗体薬物複合体（ADC）は、モノクローナル抗体の特異性と小分子薬の強力な細胞毒性を組み合わせた、有望な種類のがん標的療法として浮上しています。ペプチドリンカーは ADC において重要な役割を果たし、抗体をペイロードに接続し、コンジュゲートの薬物動態、有効性、安全性に影響を与えます。体内からの ADC クリアランスに大きな影響を与える可能性がある重要な要素の 1 つは、ペプチド リンカーのサイズです。このブログでは、ペプチドリンカーのサイズと ADC クリアランスの関係と、それが ADC のパフォーマンスにどのような影響を与える可能性があるかを調査します。 ADC 用ペプチドリンカーの大手サプライヤーとして、当社は次世代 ADC 治療法の開発をサポートする高品質の製品と革新的なソリューションを提供することに尽力しています。
ADC クリアランスについて
ADC クリアランスに対するペプチド リンカー サイズの影響を詳しく調べる前に、ADC が体内から除去されるメカニズムを理解することが重要です。 ADC クリアランスは、腎臓濾過、肝臓代謝、標的媒介クリアランスなどのいくつかの経路を通じて発生します。腎臓の濾過は、腎臓の閾値 (約 60 kDa) を下回る分子量を持つ小分子および小型 ADC の主要なクリアランス経路です。肝臓の代謝には、肝臓酵素による ADC の分解と、それに続く胆汁または尿への排泄が含まれます。標的媒介クリアランスは、ADC が細胞上の標的抗原に結合すると発生し、細胞内での内部移行と分解が起こります。
ADC のクリアランス速度は、分子量、電荷、疎水性などの物理化学的特性と、標的抗原に対する結合親和性によって決まります。クリアランス速度が速いと、ADC の全身曝露が少なくなり、その有効性が低下する可能性があります。一方で、クリアランス速度が遅いと、オフターゲット毒性や副作用のリスクが高まる可能性があります。したがって、ADC のクリアランス率を最適化することは、有効性と安全性のバランスを達成するために重要です。
ADC クリアランスに対するペプチド リンカー サイズの影響
ペプチドリンカーのサイズは、ADC のクリアランス速度に大きな影響を与える可能性があります。一般に、より大きなペプチドリンカーは ADC の分子量を増加させる可能性があり、これにより腎クリアランスが減少し、全身曝露が増加する可能性があります。ただし、ペプチドリンカーのサイズと ADC クリアランスの関係は複雑で、リンカーの性質、ペイロード、抗体などのいくつかの要因に依存します。
腎クリアランス
前述したように、腎臓の濾過は小型 ADC の主な除去経路です。より大きなサイズのペプチドリンカーは、ADC の分子量を腎臓の閾値を超えて増加させ、その腎臓クリアランスを低下させる可能性があります。これにより、循環時間が長くなり、ADC の全身曝露が増加し、その有効性が高まる可能性があります。ただし、循環時間が長くなると、オフターゲット毒性や副作用のリスクも増加する可能性があります。したがって、腎臓クリアランスと全身曝露の間のバランスを達成するためにペプチドリンカーのサイズを最適化することが重要です。
肝臓の代謝
ペプチドリンカーは、ADC の肝臓代謝にも影響を与える可能性があります。より大きなペプチドリンカーは、ADC の安定性を高め、肝酵素に対する感受性を低下させ、その循環時間を延長する可能性があります。ただし、これにより肝臓や他の臓器に蓄積するリスクが高まり、潜在的な毒性が生じる可能性があります。さらに、ペプチドリンカーの性質は肝臓の代謝速度に影響を与える可能性があります。例えば、高度の疎水性を有するペプチドリンカーは、親水性を有するペプチドリンカーよりも肝臓代謝を受けやすい可能性がある。
標的媒介クリアランス
ペプチドリンカーのサイズも、標的媒介クリアランスに影響を与える可能性があります。より大きなペプチドリンカーは、ADC の標的抗原への結合を妨げ、細胞内での ADC の内部移行と分解を減少させる可能性があります。これにより、クリアランス速度が遅くなり、ADC の全身曝露が増加する可能性があります。一方、ペプチドリンカーが小さいほど、ADC のより効率的な結合と内部移行が可能になり、より速いクリアランス速度につながる可能性があります。したがって、ADC の結合親和性を損なうことなく効率的な標的媒介クリアランスを確保するには、ペプチド リンカーのサイズを慎重に最適化する必要があります。
ADC用のペプチドリンカーの例
当社では、ADC 用の幅広いペプチド リンカーを提供しています。ボック-ヴァル-シット-PAB-OH、DBCO-PEG4-NHS エステル、 そしてFmoc-Val-Cit-PAB-OH。これらのペプチドリンカーは異なるサイズと特性を備えており、ADC クリアランスとパフォーマンスの最適化が可能になります。
- ボック-ヴァル-シット-PAB-OH: このペプチド リンカーは、ADC に一般的に使用される切断可能なリンカーです。これには、腫瘍細胞で高度に発現するプロテアーゼであるカテプシン B によって切断できるバリン-シトルリン ジペプチド配列が含まれています。 N末端のBoc保護基を除去してアミン基を露出させ、抗体に結合させることができます。 PAB スペーサーはリンカーの安定性を高め、ペイロードの放出を改善します。
- DBCO-PEG4-NHS エステル: このペプチド リンカーは、アジド修飾抗体へのクリック ケミストリー結合用のジベンゾシクロオクチン (DBCO) 基を含む非切断性リンカーです。 PEG4 スペーサーは、ADC の溶解性と薬物動態を改善できます。 NHS エステル基は抗体上の第一級アミンと反応して、安定したアミド結合を形成します。
- Fmoc-Val-Cit-PAB-OH: このペプチド リンカーは Boc-Val-Cit-PAB-OH に似ていますが、N 末端に Fmoc 保護基が含まれています。 Fmoc 基は、穏やかな塩基性条件下で除去して、抗体への結合のためにアミン基を露出させることができます。バリン-シトルリン ジペプチド配列はカテプシン B によって切断され、ペイロードの放出につながります。
ADC のペプチド リンカー サイズの最適化
ADC のペプチド リンカーのサイズを最適化するには、リンカーの性質、ペイロード、抗体、標的抗原などのいくつかの要素を考慮する必要があります。以下に一般的なガイドラインをいくつか示します。
- 腎臓の閾値を考慮する: ADC が腎臓のクリアランスを目的としている場合、効率的なクリアランスを確保するために、ペプチド リンカーのサイズを腎臓の閾値未満に保つ必要があります。
- 安定性と劈開性のバランス: ペプチドリンカーは、血流中でペイロードが早期に放出されるのを防ぐのに十分安定している必要がありますが、標的細胞内で切断されてペイロードを放出することもできます。
- 結合親和性の最適化: ペプチド リンカーのサイズは、ADC の標的抗原への結合を妨げてはなりません。これにより、セル内での ADC の効率的な内部移行と劣化が可能になります。
- 薬物動態の評価: ペプチド リンカーのサイズは、循環時間、全身曝露、組織分布などの ADC の薬物動態に影響を与える可能性があります。ペプチドリンカーのサイズを最適化するには、前臨床研究で ADC の薬物動態を評価することが重要です。
結論
ペプチドリンカーのサイズは、身体からの ADC のクリアランス速度に大きな影響を与える可能性があります。ペプチドリンカーが大きくなると、ADC の分子量が増加し、腎クリアランスが減少し、全身への曝露が増加する可能性があります。ただし、ペプチドリンカーのサイズと ADC クリアランスの関係は複雑で、リンカーの性質、ペイロード、抗体などのいくつかの要因に依存します。したがって、有効性と安全性のバランスを達成するには、ペプチドリンカーのサイズを最適化することが重要です。
ADC 用ペプチドリンカーの大手サプライヤーとして、当社は次世代 ADC 治療法の開発をサポートする高品質の製品と革新的なソリューションを提供することに専念しています。当社のペプチドリンカーは、お客様の特定のニーズを満たすように設計されており、ADC クリアランスとパフォーマンスを最適化するためにさまざまなサイズと特性を備えています。当社の ADC 用ペプチド リンカーについてさらに詳しく知りたい場合、または ADC 開発についてご質問がある場合は、調達についての話し合いのためお気軽にお問い合わせください。がん標的治療の分野を前進させるために皆様と協力できることを楽しみにしています。
参考文献
- Ducry、L.、Stump、B. (2010)。抗体薬物複合体: 細胞傷害性ペイロードをモノクローナル抗体に結合します。バイオコンジュゲート化学、21(1)、5-13。
- Junutula、JR、他（2008年）。 HER2 を標的とする抗体薬物複合体である RC48 は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性を示します。臨床癌研究、14(17)、5262-5270。
- シェン、BQ、他。 （2012年）。結合部位は、抗体薬物結合体の in vivo 安定性と治療活性を調節します。ネイチャー バイオテクノロジー、30(2)、184-189。
- リヨン、RP、他。 （2015年）。部位特異的抗体薬物複合体: 生体直交化学、タンパク質工学、および薬物開発の結びつき。化学研究の報告、48(5)、1204-1212。