ペプチドリンカーは、抗体 - 薬物コンジュゲート（ADC）に重要な役割を果たします。これは、標的がん療法の革新的なクラスです。 ADCサプライヤー向けのペプチドリンカーとして、安定性の問題がADCの生産プロセスをどのように行うか、または破ることができるかを直接見ました。このブログでは、ADC生産中にペプチドリンカーの安定性の問題を掘り下げます。
化学的不安定性
ペプチドリンカーの主な安定性の問題の1つは、化学的不安定性です。ペプチドリンカーは、ペプチド結合で接続されたアミノ酸で構成されています。これらの結合は、特に水性環境では加水分解の影響を受けやすい場合があります。加水分解はペプチド結合を破壊し、リンカーの断片化につながります。これは、異なるpH条件下で発生する可能性があります。たとえば、酸性または塩基性のpH値では、加水分解速度が大幅に増加する可能性があります。
特定のシーケンスでペプチドリンカーを使用しているとしましょう。生産プロセスにpHが慎重に制御されないステップが含まれる場合、加水分解が発生する可能性があります。これにより、ADCの不均一な混合物が生じ、一部は無傷のリンカーを備えており、断片化されたリンカーが含まれます。断片化されたリンカーは、ADCの薬物動態と有効性に影響を与える可能性があります。加水分解されたリンカーは、血流で薬物を早期に放出し、腫瘍部位での標的毒性と有効性の低下につながる可能性があります。
酵素分解
生産環境に存在する酵素は、ペプチドリンカーの安定性に対する脅威をもたらす可能性もあります。タンパク質とペプチドを分解する酵素であるプロテアーゼは、生物系のいたるところにあります。 ADCの生産中、細胞培養培地または他の成分にプロテアーゼが含まれている場合、ペプチドリンカーに作用できます。
たとえば、一部のプロテアーゼは、特定のアミノ酸配列に固有のものです。ペプチドリンカーにこれらのプロテアーゼの基質である配列がある場合、それは分解されます。この酵素分解は、予測と制御が難しい場合があります。少量のプロテアーゼでさえ、時間とともに大きな損傷を引き起こす可能性があります。結果は、異なるリンカー状態とADCが混合されることになりますが、これは一貫した効果的な治療製品には理想的ではありません。
酸化ストレス
酸化ストレスは、ペプチドリンカーの安定性に影響を与える可能性のあるもう1つの要因です。反応性酸素種（ROS）などの酸化剤は、生産プロセス中に生成できます。これらの酸化剤は、ペプチドリンカーのアミノ酸残基と反応する可能性があります。
システインとメチオニンは特に酸化に対して脆弱です。これらの残基の酸化は、リンカーの構造と機能を変化させる可能性があります。たとえば、システインの酸化は、意図しない方法でジスルフィド結合の形成につながる可能性があります。これにより、リンカーがリンクまたはフォーム集合体を交差させる可能性があり、ADCの全体的な特性に影響を与える可能性があります。凝集したADCは、薬物動態を変化させ、溶解度の低下、免疫原性の増加にした可能性があります。
薬物放出速度への影響
ペプチドリンカーの安定性は、ADCの薬物放出速度論に直接影響します。不安定なリンカーは、薬を早めにまたは遅すぎる場合があります。リンカーが加水分解または低分解された場合、腫瘍に到達する前に薬物は血流で放出されます。これにより、ADCの有効性が低下するだけでなく、全身毒性のリスクも高まります。
一方、リンカーが安定している場合、薬物は腫瘍部位で非常に遅い速度でまったくまたはまったく放出されない可能性があります。これは、ADCがその完全な治療効果を発揮できない可能性があることを意味します。 ADCが効果的であるためには、リンカーは血流で安定しているが、腫瘍部位では切断可能である必要があります。このバランスは、特に上記の安定性の問題に対処する場合に達成することが困難です。
安定性を改善するための戦略
ADCサプライヤー向けのペプチドリンカーとして、リンカーの安定性を改善するための戦略に取り組んできました。 1つのアプローチは、リンカーのアミノ酸配列を変更することです。加水分解、酵素分解、酸化の影響を受けにくいアミノ酸を選択することにより、リンカーの安定性を高めることができます。
別の戦略は、保護グループを使用することです。たとえば、リンカーの脆弱な部分を周囲の環境からシールドするグループを追加できます。これにより、リンカーの早期の切断や変更を防ぐことができます。
また、生産条件に細心の注意を払っています。酵素と酸化剤のpH、温度、および存在を制御することが重要です。これらの条件を最適化することにより、ペプチドリンカーの安定性の問題を最小限に抑えることができます。
当社の製品提供
ADCには、さまざまな高品質のペプチドリンカーを提供しています。たとえば、私たちDBCO -PEG4 -NHSエステル良好な安定性と反応性を持つように設計されています。薬物の抗体への効率的な共役に使用できます。 DBCOグループは、クリック化学反応を可能にします。これは、リンカーと抗体または薬物の間に安定した結合を形成するための高速かつ具体的な方法です。
私たちのMC -VAL -CIT -PAB -PNP井戸 - 研究されたペプチドリンカーです。腫瘍部位でのプロテアーゼによって切断できる特定のシーケンスがあり、血流で安定したままです。これにより、薬が適切な場所と時間に放出されることが保証されます。
Alkyne -Val -Cit -Pab -Oh別のオプションです。 Alkyne Groupは、さらなる活用のためのハンドルを提供し、VAL -CIT -PABシーケンスは、制御された薬物放出のために設計されています。
結論
ADC生産中のペプチドリンカーの安定性の問題は複雑で多面的です。化学的不安定性、酵素分解、および酸化ストレスはすべて、ADCの品質と有効性に大きな影響を与える可能性があります。ただし、適切な戦略と高品質のペプチドリンカーにより、これらの問題を管理できます。
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参照
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- Shen、BQ、Rader、C.、Liu、X.、Lau、W.、Kenny、C.、Hay、M。、およびMani、NS（2012）。共役部位は、抗体 - 薬物類似物のin vivoの安定性と治療活性を調節します。 Nature Biotechnology、30（2）、184-189。