抗体薬物共役（ADC）は、モノクローナル抗体の特異性と小分子薬物の強力な細胞毒性を組み合わせて、有望な標的治療薬として浮上しています。ペプチドリンカーは、抗体と薬物を接続し、コンジュゲートの安定性、薬物動態、有効性に影響を与えるため、ADCに重要な役割を果たします。このブログでは、ADCサプライヤーのペプチドリンカーとして、ADCのさまざまなペプチドリンカーの違いを調査します。
1。ペプチドリンカーの分類
ペプチドリンカーは、2つの主要なタイプの2つの主要なタイプに広く分類できます。各タイプには、独自の特性とアプリケーションがあります。
切断可能なリンカー
切断可能なリンカーは、特定の生理学的条件下で分解されるように設計されており、ターゲットサイトでペイロードを放出します。これにより、ADCの有効性が向上し、ターゲット毒性が減少します。
- 酵素 - 敏感なリンカー：これらのリンカーには、特定の酵素によって認識および切断されるペプチド配列が含まれています。たとえば、VAL -CITジペプチド配列は、一般的に酵素 - 敏感なリンカーで使用されます。腫瘍細胞で高度に発現しているカテプシンなどの酵素は、VAL -CIT結合を切断できます。のような化合物FMOC -VAL -CIT -PAB -OHそしてBOC -VAL -CIT -PAB -OHこのタイプのペプチド配列を持つリンカーの例です。 PAB（P -AminobenzylCarbamate）スペーサーは、VAL -CITジペプチドと組み合わせて使用されることがよくあります。 VAL -CIT結合が酵素によって切断された後、PABスペーサーは自己無溶解反応を受け、活性薬を放出します。
- PH-敏感なリンカー：一部のペプチドリンカーは、酸性条件下で切断するように設計されています。腫瘍の微小環境は、しばしば通常の組織よりも酸性です。 PH-敏感なリンカーは、この違いを利用して、腫瘍部位で特異的に薬物を放出できます。たとえば、ADCが標的細胞によって内在化された後、酸性結合を含む特定のリンカーは、ADCが内在化された後、エンドソームまたはリソソームの低pH環境で加水分解できます。
非切断可能なリンカー
非切断可能なリンカーは循環中はそのまま残り、抗体が細胞内で分解された場合にのみ放出されます。抗体、リンカー、薬物を含むADC複合体全体が標的細胞によって内在化されています。抗体のリソソーム分解後、薬物 - リンカー - アミノ酸付加物が放出されます。非切断可能なリンカーは、一般に血流でより安定しているため、早期薬物放出や標的毒性のリスクを減らすことができます。ただし、薬物放出のために、より効率的な内在化と抗体の分解が必要になる場合があります。
2。構造の違い
ペプチドリンカーの構造は大幅に変化する可能性があり、これがADCの特性とパフォーマンスに影響を与えます。
チェーン長
ペプチドリンカーの長さは、抗体と薬物間の柔軟性と間隔に影響を与える可能性があります。より短いリンカーは、よりコンパクトなADC構造をもたらす可能性があり、標的抗原に対する抗体の結合親和性に潜在的に影響する可能性があります。一方、より長いリンカーはより柔軟性を提供し、抗体と薬物の間の立体障害を減らすことができます。ただし、リンカーが長くなると、リンカーの分解と非特定の相互作用のリスクが増加する可能性があります。
アミノ酸組成
ペプチドリンカー内のアミノ酸の選択が重要です。親水性アミノ酸は、ADCの溶解度を改善できます。これは、その安定性と薬物動態にとって重要です。一方、疎水性アミノ酸は、リンカーと標的細胞の薬物または膜との相互作用を強化する可能性があります。さらに、アミノ酸の電荷はADCの全体的な電荷に影響を与える可能性があり、これは血漿タンパク質への結合と細胞膜に浸透する能力に影響を与える可能性があります。
3。薬物動態および薬力学的な違い
ADCで使用されるペプチドリンカーのタイプは、その薬物動態および薬力学的特性に大きな影響を与える可能性があります。
薬物動態
- 循環半分 - 生命：非切断可能なリンカーは、一般に、循環半分が長いADCをもたらします - 血流により安定しているため、生きます。切断可能なリンカー、特にプラズマ酵素に敏感なリンカーは、早期の切断を起こしやすく、半分の寿命につながる可能性があります。
- 分布：ペプチドリンカーの影響を受けるADCのサイズと電荷は、体内の分布に影響を与える可能性があります。親水性リンカーは、細胞外液中のより良い分布を促進する可能性がありますが、疎水性リンカーがより多くの細胞による摂取を促進する可能性があります。
薬力学
- 有効性：切断可能なリンカーは、ターゲットサイトで特異的に薬物を放出することにより、ADCの有効性を潜在的に向上させる可能性があります。この標的薬物送達は、腫瘍部位でより高い薬物濃度をもたらす可能性があり、癌細胞のより効果的な殺害につながる可能性があります。非切断可能なリンカーは、薬物放出のために抗体の内在化と分解に依存していますが、場合によっては効率が低下する場合があります。
- 毒性：リンカーの選択は、ADCの毒性にも影響を与える可能性があります。非標的組織における切断可能なリンカーからの薬物の早期放出は、標的毒性を引き起こす可能性があります。非切断可能なリンカーは、標的細胞に到達するまで抗体に薬物を取り付けたままにすることにより、このリスクを減らすことができます。
4。抗体および薬物との互換性
異なるペプチドリンカーは、さまざまな抗体や薬物との互換性が異なる場合があります。
抗体互換性
リンカーは、抗体の標的抗原への結合を妨害しないでください。一部のリンカーは、立体障害を引き起こすか、抗体の立体構造を変化させ、その結合親和性を低下させる可能性があります。たとえば、かさばるリンカーは、抗体が標的細胞表面にそのエピトープにアクセスするのを防ぐことができます。したがって、抗体がその完全な結合活性を保持することを保証するために、リンカーを慎重に選択する必要があります。
薬物互換性
リンカーは、薬物との安定した結合を形成し、ターゲットサイトで効率的な薬物放出を可能にすることができるはずです。反応性や溶解度など、薬物の化学的特性は、リンカーを選択する際に考慮する必要があります。たとえば、一部の薬物は、適切な活用とその後の放出を確保するために、特定のタイプのリンカーを必要とする場合があります。
5。さまざまな治療領域でのアプリケーション
ペプチドリンカーの選択は、治療領域にも依存する可能性があります。
腫瘍学
腫瘍学では、目標は、通常の組織への損傷を最小限に抑えながら、細胞毒性薬を癌細胞に特異的に供給することです。切断可能なリンカー、特に酵素またはpHに敏感なリンカーは、腫瘍部位で特異的に薬物を放出できるため、腫瘍学ADCで好まれることがよくあります。このターゲットを絞った送達は、治療の有効性を改善し、副作用を減らすことができます。
自己免疫疾患
自己免疫疾患の場合、ADCの作用メカニズムは異なる場合があります。目標は、自己免疫応答に過剰に活動する免疫細胞を標的とすることです。非切断可能なリンカーは、より制御された方法で薬物が標的免疫細胞に送達されるようにすることができるため、場合によってはより適している場合があります。
6. ADCサプライヤー向けのペプチドリンカーとしての私たちの提供
ADCのペプチドリンカーのサプライヤーとして、私たちは幅広い高品質のリンカーを含む幅広い高品質のリンカーを提供しますDBCO -PEG4 -NHSエステル、FMOC -VAL -CIT -PAB -OH、 そしてBOC -VAL -CIT -PAB -OH。私たちのリンカーは、状態-the -the -Art Techniquesを使用して合成され、純度と品質を確保するために慎重に特徴付けられます。 ADC開発に適したペプチドリンカーを選択することの重要性を理解しており、専門家チームは技術サポートとガイダンスを提供するために利用できます。
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参照
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