ペプチドリンカーは抗体薬物複合体 (ADC) において重要な役割を果たしており、ペプチドリンカーが影響を与える重要な側面の 1 つは ADC の静電特性です。 ADC サプライヤーのペプチド リンカーとして、私はこれらのリンカーが ADC の全体的なパフォーマンスにどのように大きな違いをもたらすかを直接見てきました。
ADC とは何かを理解することから始めましょう。 ADC は、モノクローナル抗体の特異性と小分子薬の細胞毒性を組み合わせたがん標的療法の一種です。ペプチドリンカーは、抗体と薬物を接続する架け橋です。システム全体をうまく機能させるために、さまざまなことのバランスをとらなければならない仲介者のようなものです。
静電気特性はすべて、分子表面の電荷に関するものです。 ADC のコンテキストでは、これらの特性は、ADC が細胞と相互作用する方法、体内を循環する方法、安定性など、多くのことに影響を与える可能性があります。
ペプチドリンカーが静電特性に影響を与える方法の 1 つは、そのアミノ酸組成によるものです。生理学的 pH では、アミノ酸が異なれば電荷も異なります。たとえば、リジンやアルギニンなどのアミノ酸はプラスに帯電していますが、アスパラギン酸やグルタミン酸はマイナスに帯電しています。ペプチドリンカーを設計するとき、リンカーに特定の正味電荷を与える方法でアミノ酸を選択できます。
正の実効電荷を持つペプチドリンカーを使用すると、負に帯電した細胞膜とより強く相互作用することができます。これにより、がん細胞による ADC の取り込みが増加する可能性があります。薬剤をできるだけ効率的に標的細胞に取り込みたいので、これは良いことです。一方、負に帯電したリンカーは、ADC が血流中の正に帯電したタンパク質への非特異的結合を回避するのに役立つ可能性があり、オフターゲット効果を軽減できます。
当社が提供するペプチドリンカーのいくつかを見てみましょう。のFmoc - ヴァル - シット - PAB - OHが人気です。このリンカーは、特定の静電プロファイルを与える特定のアミノ酸配列を持っています。バリンおよびシトルリン残基は、その全体的な構造と電荷分布に寄与します。 PAB (p-アミノベンジル) 基は、リンカーが静電気的にどのように動作するかにも関与します。これは、リンカーが抗体および薬物と相互作用する方法、およびリンカーが生理学的環境にどのように反応するかに影響を与える可能性があります。
別のリンカー、酸 - PEG3 - Val - Cit - PAB - OH、アジド基とPEG（ポリエチレングリコール）スペーサーを持っています。アジド基はクリックケミストリー反応に使用でき、リンカーを他の分子に結合するのに役立ちます。 PEG スペーサーは、リンカーの親水性を高め、電荷密度を下げることにより、リンカーの静電特性を変化させることができます。これにより、ADC は血流中でより溶解しやすくなり、凝集しにくくなります。これはその安定性と有効性にとって重要です。
のシット - ヴァル - シット - PABC - マザーより複雑なリンカー - 薬物複合体です。アセチレン基は結合反応に使用でき、PABC (p-アミノベンジルオキシカルボニル) 基は薬物 MMAE (モノメチル オーリスタチン E) の制御放出に関与します。このコンジュゲートの静電特性は、ペプチド リンカー、PABC グループ、MMAE 薬剤を含む構造全体の影響を受けます。この複合体の表面の電荷分布は、複合体が細胞とどのように相互作用するか、また体内でどのように処理されるかに影響を与える可能性があります。
アミノ酸組成に加えて、ペプチドリンカーの長さも静電特性に影響を与える可能性があります。リンカーが長いほど、より多くのアミノ酸が含まれる可能性があり、これはより多くの電荷を意味します。これにより、リンカーの全体的な電荷密度が増加し、リンカーが他の分子と相互作用する方法が変化する可能性があります。ただし、非常に長いリンカーは柔軟性が高くなる可能性もあり、静電相互作用の制御がより困難になる可能性があります。
ペプチドリンカーの安定性は、静電特性に関連するもう 1 つの要因です。静電相互作用は、リンカー - 抗体 - 薬物複合体の安定化に役立ちます。たとえば、リンカーが抗体または薬物の電荷と相補的な電荷を持っている場合、強力な静電結合を形成できます。これにより、薬物の早期放出が防止され、標的細胞に到達するまで ADC が無傷のままであることが保証されます。
また、ペプチドリンカーの静電気特性が ADC の薬物動態に影響を与える可能性があることも発見しました。薬物動態は、ADC がどのように吸収、分布、代謝、排泄されるかなど、身体が ADC をどのように処理するかに関するものです。適切な静電プロファイルを持つリンカーは、ADC が血流中を長時間循環するのに役立ち、標的細胞に到達する機会が増えます。
新しいペプチドリンカーを開発するとき、私たちはさまざまな技術を使用してその静電特性を研究します。私たちは計算手法を使用して、リンカー表面の電荷分布を予測します。また、ゼータ電位測定などの実験手法を使用して、溶液中のリンカーの正味電荷を測定します。これらの方法は、リンカーが生理学的環境でどのように動作するか、およびリンカーが ADC の他のコンポーネントとどのように相互作用するかを理解するのに役立ちます。
結論として、ペプチドリンカーは ADC の静電特性に大きな影響を与えます。リンカーのアミノ酸組成、長さ、構造を慎重に設計することで、これらの特性を制御し、ADC のパフォーマンスを最適化できます。細胞取り込みの増加、オフターゲット効果の軽減、または安定性の向上が可能なリンカーをお探しの場合でも、弊社ではお客様のニーズを満たすさまざまなペプチド リンカーをご用意しています。
当社の ADC 用ペプチドリンカーについてさらに詳しく知りたい場合、または特定の要件について話し合いたい場合は、お気軽にお問い合わせください。私たちは、ADC 開発プロジェクトに最適なソリューションを見つけるお手伝いをします。
参考文献:
- Ducry、L.、Stump、B. (2010)。抗体 - 薬物複合体: 細胞傷害性ペイロードをモノクローナル抗体に結合します。バイオコンジュゲート化学、21(1)、5 - 13。
- Beck, A.、Goetsch, L.、Dumontet, C.、Corvaia, N. (2017)。次世代の抗体と薬物の複合体に関する戦略と課題。 Nature Reviews Drug Discovery、16(5)、315 - 337。
- サウスカロライナ州アレイ、ニューメキシコ州オークリー、PD センター (2008)。抗体と薬物の複合体における薬物結合の位置を制御します。バイオコンジュゲートケミストリー、19(3)、759 - 765。