抗体薬物共役（ADC）は、モノクローナル抗体の高い特異性と小分子薬の強力な細胞毒性を組み合わせて、有望なクラスの治療薬として浮上しています。リンカーはADCで重要な役割を果たし、共役の安定性、薬物動態、および有効性を決定します。ペプチドリンカーは、ADCで最も一般的に使用されるタイプのリンカーの1つであり、酵素的切断や調整可能な特性などのいくつかの利点を提供します。しばしば発生する質問は、ADCの他のリンカーと組み合わせてペプチドリンカーを使用できるかどうかです。このブログでは、ADCのペプチドリンカーのサプライヤーとして、このトピックを詳細に検討します。
ADCにおけるペプチドリンカーの役割
ペプチドリンカーは、腫瘍微小環境または標的細胞内に存在する特定の酵素によって切断されるように設計されています。これにより、作用部位での細胞毒性薬の制御された放出が可能になり、全身毒性が最小限に抑えられます。 ADCで使用される最も一般的なペプチド配列は、多くの腫瘍細胞で高度に発現されている酵素であるカテプシンBによって認識および切断されるVAL -CITおよびPHE -LYSです。
当社は、ADCS用のさまざまなペプチドリンカーを提供しています。MC -VAL -CIT -PAB -PNP。このリンカーには、カテプシンBによって切断できるVAL -CITペプチド配列が含まれています。MCグループは、抗体に結合するための反応性部位を提供しますが、PABスペーサーはリンカー切断後の薬物の効率的な放出に役立ちます。
ペプチドリンカーの使用の利点
- 酵素的切断可能性：前述のように、ペプチドリンカーは特定の酵素によって切断され、薬物が標的細胞または腫瘍微小環境でのみ放出されるようにします。このターゲットを絞った薬物送達は、ターゲット毒性を減らし、ADCの治療指数を強化します。
- 調整可能なプロパティ：ペプチドリンカーの長さとアミノ酸配列を簡単に変更して、切断速度、溶解度、および安定性を調整できます。この柔軟性により、ADCパフォーマンスの最適化が可能になります。
- 生体適合性：ペプチドは天然の生体分子であり、一般的には体によって許容されます。それらは免疫原性が低く、免疫に関連する副作用のリスクを減らします。
ADCの他のタイプのリンカー
ペプチドリンカーとは別に、他のメカニズムに基づいた、切断可能なリンカーや切断可能なリンカーなど、ADCで使用される他のいくつかのタイプのリンカーがあります。
マレイミドカプロイル（MC）リンカーなどの非切断リンカーは、抗体と薬物の間に安定した共有結合を形成します。 ADC複合体全体は標的細胞によって内在化され、薬物は抗体のリソソーム分解によって放出されます。これらのリンカーは、抗体に結合したときに活性を保持できる薬物に適しています。
他のメカニズムに基づいた切断可能なリンカーには、ジスルフィドリンカーと酸性 - 不安定なリンカーが含まれます。ジスルフィドリンカーは、細胞内に見られるような還元条件下で切断されます。酸 - 不安定なリンカーは、エンドソームとリソソームの酸性環境で加水分解されます。
ペプチドリンカーは、他のリンカーと組み合わせて使用できますか？
答えはイエスです。ペプチドリンカーと他のリンカーを組み合わせることで、いくつかの利点を提供し、単一のタイプのリンカーを使用することの制限の一部を克服できます。
安定性と放出動態を強化します
非切断可能なリンカーとペプチドリンカーの組み合わせを使用することにより、血流中のADCの初期安定性を改善できます。非切断可能なリンカーは、抗体と薬物の間に安定した付着を提供し、早期薬物放出を防ぎます。 ADCが標的細胞によって内在化されると、ペプチドリンカーは細胞内酵素によって切断され、制御された方法で薬物を放出できます。
たとえば、2つのステップリンカーシステムを設計することができます。非切断リンカーが最初に使用されて、薬物を短いペプチド配列に共役させるために使用できます。次に、このコンジュゲートは、ペプチドリンカーを使用してさらに抗体に結合します。このアプローチにより、薬物の放出速度の調整が可能になります。
複数の酵素システムのターゲティング
さまざまなタイプの切断可能なリンカーを組み合わせると、複数の酵素システムのターゲティングが可能になります。たとえば、カテプシンBによって切断されるペプチドリンカーは、還元条件下で切断されるジスルフィドリンカーと組み合わせることができます。これにより、さまざまな細胞環境での薬物放出の可能性が高まり、ADCの有効性が向上する可能性があります。
薬剤耐性の克服
一部の腫瘍は、ペプチドリンカーの切断に関与する酵素のダウン - ダウンのためにADCに対する耐性を発症する可能性があります。異なる切断メカニズムを持つリンカーの組み合わせを使用することにより、薬剤耐性のリスクを減らすことができます。 1つの切断経路がブロックされている場合、もう1つのリンカーは薬物を放出し、ADCの有効性を確保することができます。
組み合わせの例
また、潜在的に組み合わせ戦略で使用できるリンカーも提供します。Alkyne -Val -Cit -Pab -Ohそして酸-PEG3-VAL -CIT -PAB -OH。これらのリンカーは、Click化学反応で他のリンカーまたは機能グループと組み合わせて、より複雑なADCアーキテクチャの開発を可能にすることができます。
結合リンカーを使用する場合の考慮事項
- 合成の複雑さ：異なるリンカーを組み合わせると、ADC合成プロセスの複雑さが増す可能性があります。高収量と高品質のADC生産を確保するために、共役条件の慎重な最適化が必要です。
- 薬物動態：リンカーの組み合わせは、循環半分と組織分布など、ADCの薬物動態特性に影響を与える可能性があります。これらの特性を評価し、リンカーの組み合わせを最適化するには、臨床研究が必要です。
- 毒性：複合リンカーの使用は、標的毒性を減らすことを目的としていますが、複数のリンカー成分の存在により毒性が増加するリスクがまだあります。 ADCの安全性を評価するために、毒性研究を実施する必要があります。
結論
結論として、ペプチドリンカーは、ADCの他のリンカーと組み合わせて効果的に使用できます。このアプローチは、安定性の向上、放出の改善、複数の酵素システムの標的化、薬剤耐性の克服など、いくつかの利点を提供します。 ADCのペプチドリンカーのサプライヤーとして、高品質のリンカーを提供し、革新的なADC療法の開発をサポートすることに取り組んでいます。
ペプチドリンカーの使用を調査したり、ADCでのリンカーの組み合わせについて詳しく学んだりすることに興味がある場合は、さらなる議論と潜在的な調達についてお問い合わせください。私たちの専門家チームは、あなたの研究開発の取り組みを支援する準備ができています。
参照
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